Мишель Пфайффер уроженка в г. Санта-Ана в Калифорнии появилась на свет 29 апреля 1958 года. Она была 2 из 4 детей подрядчика по поставке нагревательных приборов и кондиционеров Ричарда Пфайффера и домохозяйки Донны Таверна. У актрисы нидерландское, немецкое, ирландское,шведское и швейцарское происхождение. Женщина имеет старшего брата Рика и две младших сестры, Диди и Лори, тоже актрис. Через некоторое после рождения Мишель время, семья переехала в Мидвей-Сити, а затем в Фонтан Вэллей, где в 1978 году Мишель закончила школу.

В юности Мишель была очень сложной и с трудом высиживала на уроках. Одним из её хобби был сёрфинг, и он же был одной из причин хронических прогулов в школе. После уроков она посещала занятия по театральному искусству, но всерьёз о профессии актрисы тогда не задумывалась. Поскольку родители были бедны, Мишель уже с 14 лет вынуждена была искать работу и первой её профессией была продавщица в магазине готовой одежды. Затем Мишель попробовала учиться в колледже, но ей это не понравилось, и она ушла. Затем она провела год в Голден Вест Колледже, изучая юриспруденцию, работая при этом контролером в супермаркете. В 1978 году Мишель участвовала в конкурсе красоты «Мисс Калифорния». В кино снимается с конца 1970-х годов, но известность приобрела в середине 1980-х после съёмок в известных фильмах «Леди-ястреб» и «Иствикские ведьмы».

Звезда имела двух мужей: Питера Хортона (1981—1988) и Дэвида Е. Келли (с 1993 года). У неё есть приёмная дочь Клаудиа-Роза (р. 1992) и родной сын Джон-Генри (р. 1994).

Мишель Пфайффер 3 раза была представлена на «Оскар» — за лучшую женскую роль в фильмах «Опасные связи», «Знаменитые братья Бэйкеры» и «Поле любви», — но ни разу его не получила. Актриса увлекается живописью. Занимает 33-ю строчку в списке ста самых красивых звёзд Голливуда по версии журнала «Empire Magazine».